Escoltar

Oligoesquaramides: composts per transportar fàrmacs antitumorals a l'interior de la cèl·lula

La tesi doctoral d’Ángel Sampedro Palerm investiga un grup de nous composts de base esquaramida per determinar-ne el potencial com a agents antitumorals, com a marcadors cel·lulars fluorescents i com a espaiadors autoimmolatius

La tesi doctoral d'Ángel Sampedro Palerm, defensada a la UIB, continua el treball realitzat anteriorment en el grup de recerca en Química Supramolecular en relació amb l'activitat biològica de molècules de base esquaramida. La tesi s'ha fet als laboratoris de Química Orgànica i l'han dirigida els doctors Carme Rotger i Antoni Costa, del Departament de Química de la UIB.

En una investigació prèvia s'havia determinat l'activitat antitumoral d'un grup limitat d'oligoesquaramides cícliques. Aquest és un nou tipus de substàncies, sintetitzades per primera vegada en el grup de recerca de la UIB, i per tant resultava important analitzar com afectaven les variacions estructurals en l'activitat antitumoral. Com a part dels treballs de la tesi es varen realitzar modificacions que afectaven l'estructura dels macrocicles i dels residus laterals. Si bé l’activitat antitumoral dels nous productes va resultar similar a la que s'havia obtingut prèviament, aquest estudi ha identificat la facilitat d'internalització cel·lular de les oligoesquaramides cícliques i ha permès ampliar el coneixement referit a la síntesi i les propietats de derivats d'esquaramides.

Per tal de provar inequívocament que una molècula qualsevol penetra dins d'una cèl·lula, cal utilitzar substàncies marcades, és a dir, molècules que emeten un senyal, preferentment fluorescent, des de dins de la cèl·lula. En aquesta tesi s'han preparat i caracteritzat tres marcadors diferents emprant fluoròfors derivats de pirè, fluoresceïna i BODIPY, respectivament, que es poden seguir per microscòpia confocal. En el cas més favorable, amb un marcador de tipus BODIPY, s'ha pogut determinar sobre diverses línies cel·lulars que la internalització cel·lular transcorre via endocitosi i que, en darrer terme, el marcador fluorescent es localitza de forma precisa als endosomes tardans.

Per explicar la interacció entre les oligoesquaramides i les cèl·lules, pas clau per activar l'endocitosi, la tesi planteja una hipòtesi de partida basada en la interacció entre les oligoesquaramides i components de membrana fosforilats. La forta interacció que s'observa entre les oligoesquaramides i els models fosforilats, com ara la manosa-6-P, l'AMP i d'altres, dóna suport a aquesta hipòtesi.

Atès que les oligoesquaramides cícliques poden travessar la membrana cel·lular, es va plantejar la possibilitat d'utilitzar les oligoesquaramides com a transportadors moleculars. Aquesta funció requereix prèviament el disseny d'un espaiador autoimmolatiu per unir l’oligoesquaramida a una càrrega que pot ser un fàrmac. Els estudis realitzats en aquesta línia han permès identificar un nou espaiador format per una esquaramida conjugada amb un disulfur que, en presència d’un reductor present a totes les cèl·lules com és el glutatió (GSH), allibera la càrrega de forma efectiva. Aquest resultat ha obert una porta cap al desenvolupament de fàrmacs antitumorals més selectius.

Cal fer ressaltar que el descobriment de nous fàrmacs, marcadors biològics o qualsevol altre tipus de molècula amb activitat biològica no és possible sense la realització d'experiments al nivell cel·lular. En aquest sentit, la tesi d’Àngel Sampedro ha comptat amb el suport i la col·laboració dels doctors Silvia Fernández i Príam Villalonga, del grup de recerca en Biologia Cel·lular del Càncer (IUNICS-UIB), i de la doctora Ruth Villalonga. Aquesta col·laboració s'ha traduït en la realització de nombrosos experiments al nivell cel·lular que, en conjunt amb els resultats químics, han permès avançar en el coneixement del potencial terapèutic de les esquaramides.

La tesi doctoral d'Ángel Sampedro s'ha fet en el marc de dos projectes de recerca. Un és el projecte «Química supramolecular aplicada al disseny, la síntesi i l'avaluació de composts bioactius d'acció antiinflamatòria, antitumoral i antiparasitària» (SUPRAMED), finançat en el marc del programa CONSOLIDER-Ingenio, i l’altre és el projecte «Estudis relatius a la Química Supramolecular de sistemes aromàtics i de base esquaramida: aplicacions biològiques i tecnològiques», finançat en el marc del Pla nacional de R+D+I. 

Fitxa de la tesi doctoral

  • Títol: Oligoescuaramidas cíclicas: síntesis y actividad biológica
  • Autor: Ángel Sampedro Palerm
  • Programa de doctorat: Ciència i Tecnologia Química
  • Departament: Química
  • Directors: Antoni Costa Torres i Carme Rotger Pons

Data de publicació: 26/05/2015