Com pot afectar la diabetis les proteïnes del nostre cos i les malalties que hi estan associades?

La tesi doctoral de Laura Mariño Pérez contribueix a aclarir els mecanismes que relacionen la glicació amb l’agregació proteica, dos processos implicats en el desenvolupament de malalties associades a la diabetis i a alteracions neurodegeneratives 

L’evolució de la societat envers uns hàbits de vida de cada vegada més sedentaris i una dieta poc equilibrada fa que els darrers anys la diabetis mellitus hagi esdevingut la setena causa de mort a tot el món. De fet, prova de l’evolució d’aquesta malaltia és que hem passat dels 108 milions de persones diagnosticades l'any 1980 als 422 l'any 2014, sense incloure aquelles persones que, tot i que no pateixen diabetis, presenten uns nivells de sucre en sang superiors als normals, és a dir, hiperglucèmia.

L'elevada prevalença d’aquesta malaltia fa necessari estudiar els efectes concrets que tenen aquests sucres en el nostre organisme, tant a curt com a llarg termini. És ben sabut que la diabetis mellitus indueix al desenvolupament d'un ampli ventall de malalties associades, entre les quals destaquen la ceguesa, la insuficiència renal i algunes malalties cardiovasculars. Malgrat tot, els darrers anys també s’ha descobert que la diabetis estimula el desenvolupament de malalties neurodegeneratives, com el Parkinson i l’Alzheimer, caracteritzades per la formació de dipòsits proteics insolubles a les neurones, fet que indueix a la mort cel·lular.

Els sucres i els canvis en les proteïnes

Al cos tenim sucres, com la glucosa, que amb el temps hi queden acumulats, fet que té una rellevància especial en persones que pateixen diabetis. A més, aquests sucres es degraden i formen altres composts que són molt més reactius i perillosos, augmenten també la seva concentració i, per tant, els efectes negatius sobre el cos. D’altra banda, a l’organisme també tenim proteïnes que s’encarreguen de dur a terme múltiples funcions, de manera que la seva modificació química pot induir el desenvolupament de malalties, sempre que les seves propietats s’alterin.

Un dels múltiples processos que modifiquen les proteïnes és la glicació proteica, un procés estimulat per la hiperglucèmia i que implica la reacció entre els sucres, o els composts reactius derivats d’aquests, i algunes proteïnes. Aquest procés conclou amb la formació dels productes finals de glicació o AGE, els quals poden modificar les propietats de les proteïnes i provocar una pèrdua de la seva funció i el desenvolupament de patologies associades a la diabetis. Durant anys, s’ha assumit que la glicació proteica causava la pèrdua de l’estructura de les proteïnes, fet que podria facilitar-ne l’agregació, és a dir, que les proteïnes s'ajuntin entre si, deixin de ser solubles i indueixin la formació d'unes espècies moltes vegades tòxiques. Malgrat aquest fet i la seva rellevància patològica, el mecanisme que relaciona la glicació amb l’agregació proteica encara no es coneix amb detall.

Així, la tesi doctoral de Laura Mariño Pérez, defensada a la Universitat de les Illes Balears, té l’objectiu principal de determinar l’efecte d’alguns sucres i composts derivats, presents en excés en el nostre cos quan tenim diabetis, sobre l’estructura i la tendència a agregar del lisozim de blanc d’ou de gallina (HEWL) —una proteïna model per estudiar la glicació— i l’alfa-sinucleïna —una proteïna intrínsecament desordenada (sense una estructura determinada) responsable de la malaltia de Parkinson.

Per fer possible aquests estudis, la investigadora ha emprat una gran varietat de tècniques biofísiques, que, combinades entre si, li han permès d’analitzar l’efecte dels AGE residuals, és a dir, estudiar específicament l’efecte que tenen sobre els aminoàcids que componen cada proteïna. A més, també ha estudiat l’efecte específic de la formació de diferents AGE sobre un pèptid model de només 15 aminoàcids i amb un únic residu modificable per efecte dels sucres o dels seus derivats. Finalment, ha analitzat el paper d’algunes hidroxipiridines, composts derivats de la vitamina B6, com a inhibidors de l’agregació en forma de fibres del HEWL.

A partir d’aquests estudis, l’autora ha comprovat que la pèrdua de l’estructura proteica no és una condició indispensable perquè ocorri l’agregació induïda per la glicació. A més, ha determinat que el sucre o compost derivat que modifica la proteïna té un paper essencial en el seu mecanisme d’agregació. Per a l’alfa-sinucleïna, ha observat que la formació d’un AGE determinat, la carboxietil-lisina(CEL), inhibeix la formació d’agregats, de manera que les CEL trobades als dipòsits proteics aïllats de persones que tenien Parkinson s’han hagut de formar una vegada que la proteïna ja havia agregat, potser a causa de la formació d’altres AGE. A més, també ha comprovat que la formació d’AGE afecta les propietats redox d’aquesta proteïna.

En conjunt, els resultats obtinguts han ajudat a clarificar el coneixement actual sobre el mecanisme que relaciona l’agregació proteica amb la glicació proteica, fet que esdevindrà una valuosa informació per guiar la química mèdica envers el desenvolupament de medicaments de nova generació per tractar patologies neurodegeneratives.

Fitxa de la tesi doctoral

  • Títol: Effect of glycation on the protein structure, conformation and aggregation tendency
  • Autor: Laura Mariño Pérez
  • Programa de doctorat: Ciència i Tecnologia Química
  • Directors: Miquel Adrover Estelrich i Josefa L. Donoso Pardo

Data de publicació: 26/02/2020