Escoltar

Per què els diabètics tenen més tendència a desenvolupar la malaltia de Parkinson?

Miquel Adrover i Laura Mariño varen participar amb aquest article en el I Concurs de Divulgació Científica de la UIB

Segurament, a molts de vosaltres us resultarà difícil concloure la lectura d'aquest article sense que us vingui a la memòria el record d'un familiar o amic diabètic. Certament, aquest exercici d'empatia hauria estat molt més inusual a mitjan dècada dels anys noranta, quan la prevalença de la diabetis del tipus II (DM2) al nostre país era únicament del 3 per cent. No obstant això, la combinació d'uns hàbits de cada vegada més sedentaris amb una dieta poc saludable ha fet que, actualment, aquest percentatge se situï entorn del 13,8 per cent.

Aquest increment és encara més elevat a escala mundial, especialment a països desenvolupats. De fet, ja hi ha 387 milions les persones diagnosticades amb DM2. El pitjor és que es preveu que aquest número s’haurà duplicat l'any 2035, situació que convertirà la DM2 en una pandèmia colossal.

El pany que no funciona

La DM2 apareix amb el desenvolupament de resistència a l'acció de la insulina. Aquesta petita proteïna actua com a hormona reguladora de la glucòlisi, és a dir, com a clau que obre les portes cel·lulars perquè la glucosa hi penetri i sigui transformada en energia.

Així, entenem que si, per alguna raó, la insulina no encaixa bé en el seu pany, la glucosa no té manera d'entrar a les cèl·lules i s'acumula en el torrent sanguini (hiperglucèmia).

En principi, aquesta acumulació de glucosa en sang no hauria de ser un problema, ja que constitueix la font d'energia principal del nostre organisme.

Llavors, per què els diabètics tenen problemes de salut? Per entendre-ho, hem d'endinsar-nos en l'estructura química de la glucosa.

La seva estructura molecular predominant presenta forma d'hexàgon, amb àtoms de carboni en cinc dels seus vèrtexs i un àtom d'oxigen en el sisè. Aquesta forma hexagonal és tan estable que normalment prevé la formació d'altres estructures moleculars més reactives. Una és la forma lineal de la glucosa, minoritària (un 0,002 per cent del total), però molt reactiva enfront de proteïnes i ADN. Aquest fet, juntament amb els compostos carbonílics i dicarbonílics formats durant l'autooxidació de la forma hexagonal de la glucosa, converteix a la hiperglucèmia en tòxica.

Però, per què? En essència, perquè aquests compostos són capaços de reaccionar amb les nostres proteïnes modificant les interaccions que en defineixen les estructures i, conseqüentment, les funcions biològiques. El procés es coneix amb la denominació de glicació proteica, i és el responsable del desenvolupament de la retinopatia, la nefropatia o la neuropatia diabètica.

Cervell vulnerable

Recentment s'ha constatat que la glicació de proteïnes en les neurones del cervell estimula també l'aparició de patologies neurodegeratives en diabètics. Aquesta correlació és relativament recent i encara no es coneixen els mecanismes que hi ha al darrere. I, sense aquests coneixements, és impossible desenvolupar teràpies efectives que en previnguin l’aparició.

Decidits a omplir aquest buit, fa uns anys que decidírem emprendre l'estudi molecular de com la glicació pot causar Parkinson. Partírem d'un estudi observacional, realitzat el 2016 sobre gairebé dos milions de pacients, que demostrava que els diabètics presenten un 38 per cent més de probabilitat de desenvolupar aquesta malaltia neurodegenerativa.

Però abans, fem un incís. Sabem per què es desenvolupa el Parkinson? Per explicar-ho, hem de viatjar dins les neurones de la substància negra del cervell. Allà hi trobam una petita proteïna que no té estructura tridimensional: l'alfa-sinucleïna (aS). Aquesta molècula participa en l'empaquetament (l'encapsulació vesicular) de la dopamina, un neurotransmissor clau en el cervell. Però també en la seva transmissió posterior entre neurones. En altres paraules, és essencial perquè les neurones puguin parlar entre si.

Si apareixen factors genètics (mutacions) o esporàdics (modificacions químiques) que impliquen directament l'aS, pot haver-hi conseqüències: o bé s'inhibeix la seva unió a vesícules, o bé acaben dipositant-se dins de la cèl·lula i induint la mort neuronal. Tots dos processos impliquen una disminució de la comunicació interneuronal i l'aparició dels símptomes que caracteritzen la malaltia de Parkinson.

Després d'aquest parèntesi, reprenguem l'anàlisi de la correlació entre la diabetis i el Parkinson. A més dels resultats observacionals comentats, s'ha demostrat que els agregats d'aS aïllats de neurones de pacients diabètics que varen morir a causa del Parkinson presenten una densitat elevada de compostos procedents de la glicació (AGE).

Les molècules que connecten la diabetis i el Parkinson

Va ser aquest fet el que ens va despertar moltes inquietuds. Es formen aquests productes finals de la glicació sobre la proteïna en dissolució, o bé sobre la proteïna ja precipitada (forma insoluble) en l'espai intraneuronal? Si es formen sobre l'as en dissolució, poden fer que s'aglomeri i es precipiti? Pot ser que inhibeixin la interacció entre l'aS i les vesícules? Es formen a causa de l'increment dels productes de la glucòlisi intraneuronal, o bé després, a conseqüència de l'estrès carbonílic esdevingut durant la mort neuronal?

Actualment, tots els esforços del nostre grup de recerca (Reactivitat Molecular i Disseny de Fàrmacs de la UIB) se centren a intentar respondre aquestes preguntes. Per a això, utilitzam conjuntament tècniques experimentals i mètodes computacionals.

Fins ara hem aconseguit descriure l'efecte de la modificació de les lisines, un dels aminoàcids més abundants en l'aS. Utilitzam la Nε-carboxietillisina (CEL), un dels *GE detectats in vivo que altera la conformació de l'aS. També hem demostrat que dificulta l'associació de diferents molècules d'aS i la seva precipitació posterior, així com la unió de l'aS a vesícules, amb la qual cosa n’impedeix la funció biològica.

Aquests resultats no representen més que la primera pedra que ha de permetre relacionar, des d'un punt de vista molecular, la diabetis amb la malaltia de Parkinson. La generació d'aquests coneixements conduirà al disseny d'estratègies terapèutiques perquè aquest parent o amic que actualment pateix diabetis tingui menys risc de desenvolupar Parkinson.

 

Data de l'esdeveniment: 30/06/2020

Data de publicació: 30/06/2020