La tesi doctoral de Margalida Serra Sitjar investiga la importància de les proteïnes FOXO3a i FOXM1 en la supervivència del limfoma de cèl·lules del mantell, i proposa que l’administració de l'oxaliplatí pot incrementar l'eficàcia de les teràpies contra aquest limfoma poc freqüent, però altament agressiu

El limfoma de cèl·lules del mantell (LCM) és un subtipus de limfoma no-Hodgking de cèl·lula B poc freqüent però amb un comportament clínic molt agressiu. En l’actualitat, es considera una condició incurable, ateses l’alta incidència de recaigudes i la resistència dels pacients als tractaments. Això fa que sigui necessari aprofundir en la recerca de noves dianes terapèutiques i de nous fàrmacs per tal d'establir una teràpia eficaç per al tractament del LCM.

La tesi doctoral de Margalida C. Serra Sitjar, defensada a la Universitat de les Illes Balears, ha estudiat la resposta de les cèl·lules de LCM a nous agents així com a fàrmacs usats de manera rutinària en la pràctica clínica, i ha analitzat el paper de dues proteïnes importants per al procés tumoral, com són l’oncogen FOXM1 i el supressor tumoral FOXO3a. La desregulació d’ambdues proteïnes s’ha relacionat amb el desenvolupament i progressió de diferents tipus de tumors, i amb l’adquisició de resistència a la quimioteràpia. Com a primera estratègia terapèutica, es va activar el supressor tumoral p53 amb l’agent nutlin-3a així com amb agents de dany al DNA. Aquests tractaments produeixen una disminució de la viabilitat cel·lular i un augment de l’apoptosi en línies cel·lulars i en cultius primaris de LCM. Aquests efectes van acompanyats per una activació del supressor tumoral FOXO3a i una inhibició de l’oncogen FOXM1. Aquests efectes són dependents de p53, atès que a les cèl·lules que presenten mutacions o delecions a p53 els diferents tractaments no afecten les proteïnes de l’eix FOXO3a-FOXM1.

Com a segona estratègia es va inhibir l’activitat de FOXM1 amb diferents agents i es va aconseguir disminuir la viabilitat cel·lular i es va promoure la mort per apoptosi en cèl·lules de LCM, independentment de l’estat de p53. Aquests resultats obrin la porta a noves estratègies basades en la inhibició d’aquest oncogen, el qual podria constituir un tractament interessant per a les cèl·lules que presenten mutacions a p53 i que no responen de manera efectiva a les teràpies habituals.

Com a tercera estratègia es va estudiar la resposta cel·lular a l’oxaliplatí, un fàrmac clínicament actiu inclòs dins un règim de poliquimioteràpia (GemOx-R) que ha demostrat bons resultats en pacients de LCM. Els resultats obtinguts han demostrat la major eficàcia de l’oxaliplatí respecte al seu anàleg cisplatí en el tractament de cèl·lules de LCM. A més, en estudis de combinació s'ha demostrat l’existència d’un efecte sinèrgic entre l’oxaliplatí (i no el cisplatí) i la citarabina, un dels principals fàrmacs utilitzats en el tractament del LCM. A la llum d’aquests resultats, es podrien dissenyar noves teràpies basades en l’administració d’oxaliplatí, ja sigui en monoteràpia com en combinació amb citarabina, que podrien suposar una millora en l’eficàcia del tractament del LCM.

Per altra banda, els resultats obtinguts indiquen la rellevància de les proteïnes FOXO3a i FOXM1 com a noves dianes terapèutiques en LCM, i suggereixen que la modulació de la seva activitat també podria ajudar a millorar les teràpies actuals i la resposta dels pacients d’aquest subtipus de limfoma.

Fitxa de la tesi doctoral

• Títol: Noves estratègies terapèutiques en limfoma de cèl·lules del mantell: paper de l'eix FOXO3a-FOXM1
• Autora: Margalida C. Serra Sitjar
• Programa de doctorat: Ciències Biosociosanitàries
• Departament: Institut Universitari d'Investigació en Ciències de la Salut
• Directors: Silvia Fernández de Mattos i Príam de Villalonga Smith 

Data de publicació: 31/10/2017