El grup de Reactivitat Molecular i Disseny de Fàrmacs de la UIB ha descrit com la carboxietil-lisina, un compost generat en excés en persones amb diabetis mellitus del tipus II, altera les propietats estructurals de l’alfa-sinucleïna, la proteïna responsable de la malaltia de Parkinson

La comunitat científica ja fa temps que coneix el paper que té la diabetis mellitus del tipus II en el desenvolupament d’altres patologies, com ara la retinopatia, la nefropatia o la cardiopatia diabètica, i sospita que pugui estar també relacionada amb d’altres, com ara el Parkinson. De les primeres, ja està descrit quin és el mecanisme que les connecta. En el cas del Parkinson, encara quedaven per revelar aspectes importants sobre els mecanismes moleculars que sostenen aquesta relació amb la diabetis i en els quals ara ha posat llum el grup de recerca en Reactivitat Molecular i Disseny de Fàrmacs de la Universitat de les Illes Balears.

Els resultats assolits pels investigadors de la UIB, que s’han publicat recentment a la prestigiosa revista científica Chemical Science, representen una contribució important a la comprensió de com la diabetis pot influir en el desenvolupament del Parkinson i, alhora, resulten fonamentals per al futur disseny d’estratègies terapèutiques per combatre els processos neurodegeneratius associats a la diabetis mellitus.  

La hiperglucèmia

De fet, el mecanisme que relaciona la diabetis i el Parkinson té un element en comú amb el mecanisme que la relaciona amb altres patologies: se sap que el desencadena la hiperglucèmia, és a dir, l’increment dels nivells de glucosa.

Moltes patologies que tradicionalment s’han associat a la diabetis apareixen per la reacció de la glucosa amb diferents proteïnes, que les modifica i n’altera la funció. Aquest procés, anomenat glicació, s’esdevé a l’espai extracel·lular i implica la formació de composts nous, coneguts com a productes finals de la glicació o AGE. L’acumulació d’aquests AGE sobre alguns dels aminoàcids de les proteïnes, com són les lisines i les arginines, ha estat relacionada directament amb el desenvolupament de patologies associades a la diabetis mellitus.

Alfa-sinucleïna: la proteïna del Parkinson

En el cas del Parkinson, se sap que les persones que tenen la malaltia presenten uns dipòsits insolubles intraneuronals, formats essencialment per una sola proteïna: l’alfa-sinucleïna. L’acumulació d’aquest dipòsits causa la mort de les neurones i el desenvolupament de la malaltia.

L’alfa-sinucleïna és una proteïna que es troba principalment a l’interior del citoplasma de les cèl·lules neuronals i que es caracteritza per no tenir una estructura tridimensional concreta. Aquesta plasticitat estructural li permet de participar de manera directa en un gran nombre de processos biològics, com ara l’encapsulament lipídic de la dopamina que les neurones empren per comunicar-se entre elles. Per això, una pèrdua en la funcionalitat de l’alfa-sinucleïna implica que la dopamina no es pugui transferir, que les neurones no es puguin comunicar i que les ordres motores no es puguin enviar.

Metilglioxal i CEL, els responsables d’alterar l’alfa-sinucleïna

Estudis previs havien mostrat que l’alfa-sinucleïna de persones diabètiques que havien mort a causa de la malaltia de Parkinson estava modificada químicament. Concretament, la modificació es donava a les lisines per mitjà de la formació d’un nou compost a sobre, la carboxietil·lisina (CEL), la qual provenia directament de l’acció del metilglioxal.

El metilglioxal és un compost carbonílic altament reactiu que es genera amb la metabolització de la glucosa a l’interior de la cèl·lula. El metilglioxal és també un compost que danya les cèl·lules i, per això, la majoria tenen un sistema endogen d’eliminació. En el cas de les neurones, però, el sistema no és gaire eficient, de manera que l’excés de glucosa implica un excés de metilglioxal. Aquest compost reacciona ràpidament amb les proteïnes intracel·lulars i les modifica químicament.

Fins ara no se sabia si aquesta CEL es formava abans de l’agregació i dipòsit de l’alfa-sinucleïna o bé una vegada que els dipòsits d’agregats ja s’havien format. Conèixer aquesta informació té una importància vital, ja que condiciona l’estratègia terapèutica per intentar disminuir la predisposició que tenen les persones diabètiques a desenvolupar Parkinson.

Com actua la CEL sobre l’alfa-sinucleïna?

Per contribuir a la comprensió del mecanisme que correlaciona la diabetis i la malaltia del Parkinson, els membres del grup de Reactivitat Molecular i Disseny de Fàrmacs de la UIB varen dissenyar un estudi que combinava l’ús de diferents tècniques experimentals de caire biofísic amb d’altres de computacionals.

Concretament, varen produir l’alfa-sinucleïna humana de forma recombinant i, seguidament, varen emprar un procés sintètic per substituir les quinze lisines que conté la seva seqüència per unitats de CEL. Una vegada que obtingueren l’alfa-sinucleïna modificada, en varen estudiar les propietats estructurals i la capacitat d’agregar (formar dipòsits insolubles), i varen comparar-ne els resultats amb els obtinguts a partir de l’alfa-sinucleïna nativa.

Varen estudiar l’estructura de l’alfa-sinucleïna emprant de manera combinada la ressonància magnètica nuclear (RMN) i la dinàmica molecular, utilitzant una aproximació que simula que els àtoms, o conjunt d’àtoms, es comporten com a esferes (coarse-grained molecular dynamics approach).

Els resultats assolits pels investigadors de la UIB han demostrat que la formació de la CEL afecta la conformació de l’alfa-sinucleïna i canvia les propietats del seu domini catiònic i, per tant, probablement interfereixi en la seva funció biològica, concretament sobre aquella que implica la unió lipídica de la proteïna. A més, el fet que la CEL inhibeixi l’agregació de l’alfa-sinucleïna demostra que la formació d’aquest AGE in vivo té lloc una vegada els dipòsits d’alfa-sinucleïna estan formats dins les neurones i no abans.

Aquesta descripció constitueix una aportació notable a la clarificació del mecanisme molecular mitjançant el qual la diabetis facilita el desenvolupament del Parkinson. L’estudi s’ha fet íntegrament a la UIB, amb la participació de la Dra. Laura Mariño, el Sr. Rafel Ramis, el Dr. Rodrigo Casasnovas, el Dr. Joaquín Ortega, el Dr. Bartomeu Vilanova, el Dr. Juan Frau i el Dr. Miquel Adrover, amb l’ajuda dels Serveis Cientificotècnics de la UIB.  

Referència bibliogràfica

Mariño, L.; Ramis, R.; Casasnovas, R.; Ortega-Castro, J.; Vilanova, B.; Frau, J.; Adrover, M. (2020) «Unravelling the effect of N(ε)-(carboxyethyl)lysine on the conformation, dynamics and aggregation propensity of α-synuclein». Chemical Science, 11, 3332-3344. doi: 10.1039/D0SC00906G

Data de publicació: 04/05/2020