La tesi doctoral de Benjamin Keller aprofundeix en els mecanismes que expliquen les propietats farmacològiques de les imidazolines 

Les imidazolines són composts que fan un paper important en el disseny de fàrmacs per la seva activitat com a antivirals, antitumorals, antihipertensius, antiinflamatoris, analgèsics, antidepressius i neuroprotectors. La tesi doctoral de Benjamin Keller aprofundeix en el coneixement dels mecanismes que expliquen les propietats farmacològiques d'aquests composts. La tesi l'ha dirigida el doctor Jesús A. García Sevilla, del Departament de Biologia de la UIB.

La recerca es va marcar com a objectius principals la immunodetecció, caracterització i comparació de proteïnes receptores d'imidazolines (IRs), a més de l'estudi d'alteracions de la senyalització neurotòxica en cervell de ratolí després de l'administració de l'anàleg de glutamat àcid kaínic (KA), i la recerca del potencial neuroprotector d'agonistes d'IR enfront de la toxicitat induïda per KA en el ratolí.

S'han descrit tres tipus de receptors per imidazolines (I₁-₃-IR), però la determinació de les entitats moleculars responsables per a la unió d'aquests fàrmacs segueix sent controvertida. Els resultats de la primera part de la tesi doctoral varen indicar que els receptors del tipus I₁ constitueixen un grup heterogeni de proteïnes relacionades amb nischarina/IRAS (amb pesos moleculars entre 167 kDa i 85 kDa). En canvi, altres proteïnes immunoreactives es varen relacionar amb el tipus I₂.

Estudis previs varen mostrar que la mort neuronal induïda per KA està intervinguda principalment per apoptosi intrínseca o mitocondrial. La segona part de la tesi doctoral ha investigat la regulació dels principals components de la via extrínseca o intervinguda pels anomenats receptors de mort en el cervell de ratolins tractats amb KA. Després d'una activació de la via als 90 minuts, KA (72 hores) va originar una disminució general en tots els components de la via i, al mateix temps, va augmentar els nivells de proteïnes reguladores amb funcions antiapoptòtiques. Aquests resultats suggereixen la inducció de mecanismes de supervivència per contrarestar la mort neuronal retardada després de l'administració de KA.

Com a tercera part de la tesi doctoral, es va investigar el potencial preventiu de pretractaments repetits amb agonistes d'I₁-/I₂-IRs enfront de la senyalització neurotòxica induïda per CA. Els fàrmacs IR varen atenuar la conducta induïda per KA (convulsions) i/o varen inhibir mediadors de la senyalització neurotòxica en el cervell després de KA, modulant l'expressió i la distribució de proteïnes reguladores. Aquests resultats indiquen un potencial terapèutic de lligands IR en malalties associades amb la neurodegeneració induïda per glutamat.

Fitxa de la tesi doctoral

• Títol: Immunological and pharmacological characterisation of imidazoline receptors and neuroprotective effects of imidazoline drugs in the kainic acid-model of excitotoxicity in mice
• Autor: Benjamin Keller
• Programa de doctorat: Neurociències
• Departament: Institut Universitari d'Investigació en Ciències de la Salut
• Director: Jesús A. García Sevilla 

Data de publicació: 13/09/2016