Dissenyen un nova família de molècules que tenen una gran afinitat per unir-se a receptors alterats en malalties neurodegeneratives

Investigadors del grup de Neurofarmacologia de la UIB participen en un estudi sobre una nova diana farmacològica en la lluita contra malalties com l’Alzheimer, el Parkinson o el Huntingon

Un article publicat a la revista Journal of Medicinal Chemistry presenta una nova família de molècules que tenen una gran afinitat per unir-se als receptors imidazòlics I2 que estan alterats en el cervell de pacients afectats per malalties neurodegeneratives com ara l’Alzheimer, el Parkinson o el Huntington. Segons l’estudi, de naturalesa preclínica, la unió d’aquests lligands específics als receptors I2 millora les capacitats cognitives i alguns biomarcadors que són indicadors de processos de neurodegeneració cerebral en models murins.

Participen en l’estudi els investigadors del grup de recerca en Neurofarmacologia de la Universitat de les Illes Balears Elena Hernández-Hernández, Jesús A. García-Sevilla i M. Julia García-Fuster. L’estudi l’ha coordinat la professora M. Carmen Escolano, de la Facultat de Farmàcia i Ciències de l’Alimentació de la Universitat de Barcelona. També hi han participat investigadors de la Universitat Autònoma de Barcelona, de l’Institut de Ciència de Materials de Barcelona (ICMAB-CSIC), de la Universitat del País Basc, de la Universitat de Santiago de Compostel·la, de la Universitat de Belgrad (Sèrbia) i de la Universitat Catòlica de Lovaina (Bèlgica).

Receptors imidazòlics I2: a la recerca de noves dianes terapèutiques

Els receptors imidazòlics I2 es localitzen en diferents òrgans. S’ha demostrat que hi ha lligands selectius d’aquests receptors que participen en múltiples processos fisiològics (analgèsia, inflamació, desordres del sistema nerviós, etc.). Estan distribuïts en el cervell i, en pacients afectats per processos neurodegeneratius o amb gliomes o alguns desordres mentals, estan alterats. Per aquest motiu, es poden proposar com a dianes farmacològiques potencials en la lluita contra les malalties neurodegeneratives.

Tot i el paper decisiu en la fisiologia cel·lular, encara ningú no ha descrit l’estructura dels receptors d’aquesta família per poder-ne fer la caracterització farmacològica.

«Es necessiten dianes terapèutiques noves per afrontar la teràpia de malalties que actualment són una necessitat mèdica no coberta. La descoberta d’un receptor o marcador pot donar pas al desplegament de molta tecnologia terapèutica i esdevenir finalment un progrés important», detalla la professora M. Carmen Escolano.

Nous lligands amb gran afinitat per als receptors imidazòlics I2

L’article presenta una nova família estructural de molècules (α-iminofosfonats bicíclics) que té una afinitat i selectivitat elevades davant els receptors imidazòlics I2. Aquestes molècules de perfil innovador no estan relacionades estructuralment amb cap dels lligands estàndards emprats per a la caracterització farmacològica d’aquests receptors, i obren noves possibilitats estructurals més enllà de les que oferien els lligands clàssics coneguts fins ara.

Mitjançant una única etapa de síntesi diastereoselectiva, l’equip ha elaborat una varietat de membres de la família de lligands dels receptors imidazòlics I2 amb diversos components que ajudaran a perfilar la relació estructura-activitat i a determinar les característiques estructurals determinants per poder obtenir la millor afinitat lligand-receptor.

En concret, les molècules sintetitzades contenen un èster fosfònic —un grup funcional original— que està integrat en un sistema α-iminofosfonat que no està gaire explotat com a grup funcional d’interès en el camp de la química mèdica.

Amb una perspectiva innovadora, els estudis d’afinitat del nou treball s’han dut a terme amb tècniques de desplaçament competitiu de lligands radioactius en mostres de cervell humà. També s’han fet servir diferents espècies animals (humà, rata, ratolí) per fer estudis comparatius d’afinitat entre els nous compostos i els lligands considerats estàndards per la literatura científica.

Millora cognitiva en comportament i en biomarcadors de la neurodegeneració

En estudis anteriors, l’equip investigador havia descrit per primera vegada la millora cognitiva d’un model murí de neurodegeneració (Neurotherapeutics, 2019) produïda per nous lligands I2 que havien sintetitzat aquests experts (ACS Chemical Neurosciences, 2017).

Ara, el darrer article constata que la unió específica entre una molècula representativa de la nova família de lligands i els receptors imidazòlics I2 produeix una millora de marcadors proteics associats a processos neuroprotectors en els models animals tractats. En paral·lel, també s’observa una millora cognitiva en els estudis de comportament i en paràmetres relacionats amb neuroinflamació i estrès oxidatiu en el cas del model 5xFAD (un model murí d’Alzheimer familiar).

Un projecte multidisciplinari amb una patent en neurociències

Cal recordar que aquesta línia de treball de caràcter multidisciplinari, desplegat en el marc d’un projecte CaixaImpuls, també va donar lloc a la patent WO 2019/121853, que s’està projectant a diferents escenaris amb el suport de la Fundació Bosch i Gimpera (FBG).

Amb aquests referents, els experts continuen el treball investigador per descriure els processos farmacocinètics desencadenats a partir de l’administració del lligand representatiu en els models animals per poder definir els metabòlits participants i perfilar la dosi terapèutica més indicada. Entre altres objectius, també volen descriure els processos que deriven de la interacció del nou compost molecular amb els receptors (proteòmica, vies de senyalització, etc.).

Font: Universitat de Barcelona


Referència bibliogràfica

Abás, S.; Rodríguez-Arévalo, S.; Bagán, A.; Griñán-Ferré, C.; Vasilopoulou, F.; Brocos-Mosquera, I.; Muguruza, C.; Pérez, B.; Molins, E.; Luque, F. J.; Pérez-Lozano, P.; Jonghe, S.; Daelemans, D.; Naesens, L.; Brea, J.; Loza, M. I.; Hernández Hernández, E.; Garcia Sevilla, J. A.; Garcia Fuster, M. J.; Radan, M.; Djikic, T.; Nikolic, K.; Pallàs, M.; Callado, L. F.; Escolano, M. C. «Bicyclic α‑iminophosphonates as high affinity imidazoline I2 receptor ligands for Alzheimer’s disease». Journal of Medicinal Chemistry, març de 2020. doi: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b02080.

Data de l'esdeveniment: 08/04/2020

Data de publicació: 08/04/2020