El grup de Reactivitat Molecular i Disseny de Fàrmacs de la UIB ha descobert el mecanisme molecular clau que ha de permetre el futur disseny d’inhibidors de malalties neurodegeneratives associades a la diabetis mellitus del tipus II
Els investigadors del grup de recerca en Reactivitat Molecular i Disseny de Fàrmacs del Departament de Química de la Universitat de les Illes Balears han publicat un article a la prestigiosa revista científica Biomacromolecules en el qual expliquen el mecanisme molecular mitjançant el qual es dóna l’agregació i dipòsit de proteïnes que prèviament han estat modificades amb sucres. L’elucidació d’aquest mecanisme obri les portes a futures investigacions centrades en el disseny d’inhibidors del desenvolupament de malalties neurodegeneratives associades a la diabetis mellitus del tipus II.
Aquests treballs de recerca han estat realitzats a la UIB per la senyora Laura Mariño i pels doctors Miquel Adrover, Pilar Sanchis, Bartomeu Vilanova, Josefa Donoso, Francisco Muñoz, amb la col·laboració dels Serveis Cientificotècnics de la UIB. També hi han participat investigadors de la Universitat Lliure de Brussel·les (Bèlgica) i de la Universitat de Twentee (Holanda).
Proteïnes: estructura i funció
Les proteïnes són macromolècules que desenvolupen un paper fonamental a la vida, ja que pràcticament tots els processos biològics en depenen. La diversitat de funcions que duen a terme ve condicionada per la seva estructura. Així, el plegament tridimensional és essencial perquè cada proteïna pugui dur a terme correctament les seves funcions biològiques.
Si una proteïna perd la seva estructura, sol ser incapaç de realitzar la seva funció, la qual cosa implica el desenvolupament d’alguna patologia. L’estat desplegat (o desnaturalitzat) que se’n deriva suposa en molts de casos l’exposició de zones estructurals hidròfobes que tendeixen a associar-se entre si mitjançant la formació d’agregats moleculars, els quals acaben precipitant i dipositant-se a les cèl·lules, i interfereixen la seva funció. Tant és així que el dipòsit in vivo d’aquests agregats és responsable del desenvolupament de malalties neuronals que avui dia presenten una elevada prevalença social, com són les malalties d’Alzheimer, de Parkinson o la de Creutzfeldt-Jakob.
Diabetis mellitus i malalties neurodegeneratives
La diabetis mellitus és una patologia que duu associada la hiperglucèmia, com a conseqüència de l’acció deficient o inexistent de la insulina. Aquest increment en els nivells de glucosa és responsable directe del desenvolupament de moltes de les patologies associades a la diabetis, com ara la retinopatia, la nefropatia o la cardiopatia diabètica. Aquestes patologies apareixen com a conseqüència de la reacció de la glucosa amb diferents proteïnes, fet que duu associat la modificació i alteració de la seva funció. Aquest procés es coneix com a glicació i implica la formació d’uns composts aromàtics sobre les lisines i arginines proteiques, coneguts com a productes finals de la glicació o AGE. L’acumulació dels AGE ha estat directament correlacionada amb el desenvolupament de les patologies associades clàssicament a la diabetis mellitus.
Més recentment, s’ha vist també que les persones que sofreixen diabetis mellitus del tipus II (caracteritzada per una acció deficient de la insulina) experimenten una major predisposició que les persones no diabètiques a desenvolupar malalties neurodegeneratives com les d’Alzheimer, de Parkinson o de Creutzfeldt-Jakob. L’anàlisi histològica dels agregats proteics aïllats de persones diabètiques que havien sofert processos neurodegeneratius demostrà que aquests contenien un gran nombre d’AGE. Per tant, es va assumir que la glicació induïa el desplegament proteic i l’agregació. Així, la glicació fou considerada com el fet desencadenant de les patologies neurodegeneratives associades a la diabetis mellitus.
Com pot la glicació induir l’agregació proteica?
Malgrat que la comunitat científica va assumir que la glicació induïa al desplegament proteic i facilitava l’agregació i el dipòsit proteic, aquest fet sols fou demostrat mitjançant la utilització de tècniques espectroscòpiques de baixa resolució. Fins a la data no s’havia analitzat al nivell residual l’impacte de la glicació sobre l’estructura proteica, o bé com la formació d’AGE podia afectar l’agregació per si mateixa, sense tenir en compte el desplegament proteic.
Amb la finalitat d’entendre millor els mecanismes moleculars que correlacionen la glicació amb l’agregació, el grup de Reactivitat Molecular i Disseny de Fàrmacs de la UIB ha estudiat en profunditat la glicació del lisozim mitjançant la ribosa. El lisozim és un enzim present a la majoria d’organismes superiors i en multitud de teixits i fluids (llàgrimes, llet, orina, suor, mucoses, etc.). Aquesta proteïna no presenta una tendència natural a l’agregació, encara que la seva mutació fa que sigui el principal component dels agregats que indueixen a patologies com l’amiloïdosi sistemàtica hereditària no neuropàtica i l’amiloïdosi renal hereditària. Per altra banda, s’ha vist que la ribosa, un glúcid molt més reactiu que la glucosa, incrementa notablement la seva concentració als diabètics i que la seva administració exògena augmenta les proteïnes glicades al plasma.
Els treballs realitzats a la UIB han demostrat que la glicació del lisozim mitjançant ribosa indueix ràpidament a la seva agregació. Aquest procés duu associada la formació i estabilització d’uns agregats de morfologia esfèrica, els quals mantenen l’estructura nativa de la proteïna i presenten una elevada capacitat per disminuir la viabilitat d’un determinat tipus de cèl·lules neuronals.
La utilització combinada i complementària d’un ampli ventall de tècniques experimentals, especialment la ressonància magnètica nuclear (RMN), ha permès als investigadors de la UIB descriure exactament el mecanisme molecular d’aquest procés. Així, s’ha demostrat que la glicació del lisozim mitjançant ribosa no induïa al desplegament proteic, però sí que implicava canvis en les propietats químiques i físiques de la superfície del lisozim, i incrementava les zones superficials amb caràcter hidrofòbic degut a la formació dels AGE. Aquest efecte estimula les interaccions intermoleculars de caràcter hidròfob, i aquestes són les responsables de l’agregació del lisozim sense que hi hagi la necessitat que perdi la seva estructura nativa.
Els resultats assolits pels investigadors de la UIB presenten implicacions fonamentals per al futur disseny d’estratègies terapèutiques per combatre els processos neurodegeneratius associats a la diabetis mellitus. Així, es demostra per primera vegada que no és tan important cercar inhibidors del desplegament proteic induït per la glicació, sinó que les investigacions de caràcter farmacològic s’han de centrar en composts que dificultin les interaccions hidròfobes guiades pels AGE.
Referència bibliogràfica
Adrover, M.; Mariño, L.; Sanchís, P.; Pauwels, K.; Kraan, Y.; Lebrun, P.; Vilanova, B.; Muñoz, F.; Broersen, K.; Donoso, J. (2014). «Mechanistic Insights in Glycation-Induced Protein Aggregation». Biomacromolecules, 15 (9), 3449-3462. DOI: 10.1021/bm501077j
Documents relacionats
Data de publicació: 22/09/2014